Sau khi xác định 16 đội vượt qua vòng bảng, AFC tiến hành bốc thăm các cặp đấu ở vòng đấu knock-out AFC Champions League Two. Theo đó, các đội ở khu vực phía Tây được bốc thăm thành 4 cặp trong khi các đội ở phía Đông cũng được bốc thăm thành 4 cặp.
Kết quả, đại diện của V-League là CLB Thép Xanh Nam Định gặp Sanfrecce Hiroshima (Nhật Bản). Đối thủ của thầy trò HLV Vũ Hồng Việt được đánh giá rất mạnh khi đang là Á quân J-League.
Trong quá khứ, Sanfrecce Hiroshima từng 3 lần vô địch J-League 1, nhưng ở đấu trường châu lục, thành tích tốt nhất của họ chỉ là vào tới vòng 1/8.
Ba cặp khu vực phía Đông còn lại: Muangthong United (Thái Lan)- Lion City Sailors FC (Singapore); Port FC (Thái Lan)- Jeonbuk Hyundai Motors FC (Hàn Quốc); Sydney FC (Australia)- Bangkok United (Thái Lan).
Theo lịch thi đấu, các trận lượt đi và về của vòng đấu knock-out đầu tiên diễn ra vào các ngày 11-13/1/2025 và 18-20/1/2025.