Nguyên nhân ung thư khoang miệng chưa được biết rõ, tuy nhiên có rất nhiều yếu tố được xác định là yếu tố nguy cơ gây bệnh.

• Thuốc lá: Thuốc lá có liên quan đến hầu hết các ung thư khoang miệng ở nam và hơn nửa số ung thư khoang miệng ở nữ. Chỉ có khoảng 2-10% bệnh nhân ung thư đường hô hấp và tiêu hóa trên không hút thuốc lá. Mọi hình thức sử dụng thuốc lá đều làm tăng nguy cơ mắc ung thư khoang miệng (dạng xì gà, tẩu, thuốc lá dạng nhai (chewing), thuốc lá dạng hít (snuff) và hút thuốc lá ngược đầu). Xì gà, hút tẩu có nguy cơ mắc ung thư khoang miệng cao hơn thuốc lá thông thường, hút tẩu còn làm tăng nguy cơ ung thư môi.
• Rượu: Uống rượu cũng là yếu tố nguy cơ của ung thư khoang miệng. Chỉ có dưới 3% bệnh nhân ung thư đường hô hấp và tiêu hóa trên không uống rượu. Rượu và thuốc lá có tác dụng hiệp đồng với nhau. Một yếu tố đơn độc làm tăng nguy cơ mắc bệnh lên 2-3 lần, nhưng khi kết hợp lại, chúng có thể tăng gấp 15 lần.
• Nhai trầu: Người nhai trầu có nguy cơ ung thư khoang miệng cao gấp 4-35 lần người không có thói quen này. Nhai trầu có liên quan tới bạch sản - một tổn thương tiền ung thư. Thành phần trầu bao gồm lá trầu, vỏ cau, vôi, rễ cây... được nhai hoặc nghiền trong cối, tạo nên một dung dịch màu đỏ thường đọng lại ở lợi hàm dưới trong quá trình nhai trầu. Miếng trầu thường cọ xát vào môi, niêm mạc má là lợi hàm dưới. Một số trường hợp còn dùng thêm một chút thuốc lào chà xát lên răng và lợi hàm, sau đó bỏ đi hoặc tiếp tục nhai lẫn với miếng trầu. Như vậy, khi nhai trầu niêm mạc miệng phải chịu đồng thời tác động cơ học và hóa học.
• Các tổn thương tiền ung thư: Tổn thương tiền ung thư thường gặp trong ung thư khoang miệng là bạch sản, hồng sản và xơ hóa dưới niêm mạc. Các tổn thương này chưa phải là ung thư  nhưng có nguy cơ chuyển thành ung thư khi có các tác nhân sinh ung thư tác động vào.
  Bạch sản là tổn thương màu trắng, không mất đi khi gạt. Bạch sản được chia ra 4 loại: dạng phẳng, dạng mụn cơm, dạng loét và dạng chồi. Bạch sản có khả năng trở nên ác tính trung bình là 6%, đối với dạng phẳng là 5%, dạng mụn cơm là 10%, dạng loét là 15-20% và dạng phẳng thoái hóa là 55%.
  Hồng sản là tổn thương màu đỏ, mịn như nhung, hơi nhô cao với tỷ lệ ung thư là 33,3%.
  Xơ hóa dưới niêm mạc là tổn thương mạn tính, gây sẹo xơ trong khoang miệng, biểu hiện bởi các sợi xơ dưới niêm mạc dẫn đến các cử động hạn chế của miệng và lưỡi.
• Virus HPV: Có sự liên quan chặt chẽ giữa ung thư khoang miệng với virus HPV.
• Dinh dưỡng: Thiếu vitamin A và/hoặc ß-caroten là yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô khoang miệng.
• Hội chứng Plummer-Vinson: là hội chứng có liên quan đến ung thư khoang miệng. Bệnh biểu hiện ở phụ nữ trung niên với tình trạng thiếu máu thiếu sắt, các tổn thương nứt kẽ ở mép, môi, lưỡi đỏ, đau, niêm mạc thoái hóa teo hoặc dạng nhú, bạch sản, nuốt khó..

Dấu hiệu ung thư khoang miệng thường không rõ ràng trong giai đoạn đầu, nhiều khi nhầm lẫn với các triệu chứng của bệnh lành tính khác như nhiệt miệng.

Dấu hiệu ung thư khoang miệng giai đoạn đầu:

• Cảm giác vướng trong miệng.
• Tăng tiết nước bọt, đôi khi có máu.
• Nói khó.
• Nuốt đau.
• Đau lan lên tai

Dấu hiệu ung thư khoang miệng giai đoạn tiến triển:

• Nuốt đau nhói lên tai.
• Nói khó tăng lên
• Khạc ra đờm nhầy, có lẫn máu, thường có mùi hôi thối.
• 1/3 các trường hợp đến khám vì có hạch cổ, mà chưa có dấu hiệu lâm sàng rõ rệt
• Khối u có thể là nụ sùi, hoặc loét, hoặc vừa sùi vừa loét bờ nham nhở, sờ vào bệnh nhân đau và vướng, u không có ranh giới rõ ràng, cứng, dễ chảy máu. Tổn thương kéo dài không thuyên giảm, khác với nhiệt miệng là vết loét sưng đau ở lưỡi, má và lợi nhưng ranh giới rõ ràng, thường tự khỏi sau 7-10 ngày, vùng niêm mạc có vết loét sẽ nhanh chóng lành lại.

Nam giới, có tiền sử hút thuốc lá và uống rượu

Người có thói quen nhai trầu

Người có các tổn thương tiền ung thư tái đi tái lại, không điều trị dứt điểm

Người mắc virus HPV, quan hệ tình dục không an toàn, quan hệ qua đường miệng.

Phụ nữ mắc hội chứng  Plummer-Vinson