Tuy phần lớn ung thư biểu mô tế bào vảy phát triển trên da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời nhưng cũng có thể xảy ra ở bất kỳ nơi nào trên cơ thể như trong miệng, trong hậu môn hoặc trên cơ quan sinh dụng của nam và nữ. Hình thức phổ biến nhất của các khối u là:

• Một mảng đỏ hoặc tổn thương phẳng với một lớp vỏ có vảy trên mặt, dưới môi, dưới tai, cổ, hoặc tay, cánh tay
• Loét hoặc bản vá phẳng trắng bên trong miệng
• Màu đỏ, vá nâng lên hoặc loét đau ở hậu môn hoặc bộ phận sinh dục

Ung thư biểu mô tế bào vảy thường phát triển chậm và triệu chứng xuất hiện trên da có dấu hiệu khác của ánh nắng mặt trời (thay đổi màu sắc da, mất tính đàn hồi, nếp nhăn) nên thường khó khăn để phát hiện

Nguyên nhân của ung thư biểu mô tế bào vảy xảy ra khi các tế bào mỏng và phẳng ở lớp ngoài của da phát triển các lỗi DNA của chúng. Các tế bào ung bị lỗi DNA sẽ phá vỡ trật tự thông thường của da (các tế bào mới đẩy tế bào cũ về phía bề mặt da, tế bào cũ chết đi sẽ tróc ra) khiến các tế bào tăng sinh mất kiểm soát dẫn tới ung thư biểu mô tế bào vảy

Nguyên nhân do các kết nối DNA-UV: thiệt hại của DNA trong tế bào da là kết quả của việc tiếp xúc với tia cực tím ánh sáng mặt trời hoặc ánh sáng trong một gian thuộc da, tỷ lệ gia tăng khi các tiếp xúc xảy ra vào lúc thời điểm hoặc vị trí mặt trời mạnh nhất

Ngoài ra một số yếu tố khác cũng có thể dẫn đến ung thư như:

• Các trị liệu bức xạ: điều trị vẩy nến bằng Psoralen cộng với tia cực tím (PUVA) hoặc X-quang vùng đầu cổ
• Các hóa chất độc tố như Asen, kim loại độc hại trong môi trường thông qua các tiếp xúc với thực phẩm hoặc nguồn nước nhiễm độc
• Human papillomavirus (HPV)
• Thuốc ức chế miễn dịch: Người cấy ghép cơ quan có đến 80% nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tế bào vảy, đặc biệt là ở những người cấy ghép tim do phải dùng liều thuốc cao hơn các loại cấy ghép khác